C’est justement à partir de ces engagements de charité que naîtra la passion de La Pira pour la politique (voir : Bibliothèque textes/Notre vocation sociale/La politique est un engagement) qui est pour lui une façon plus efficace de faire le bien. L’Eglise avait compris depuis longtemps que la chute du régime fasciste était proche et qu’une nouvelle classe politique devait se préparer pour devenir protagoniste dans la reconstruction de la société et le jeune La Pira y occupe un rôle important. Il participe aux rencontres clandestines qui ont lieu depuis 1940 à Milan dans la sphère de l’Université catholique avec Giuseppe Dossetti, Giuseppe Lazzati, Amintore Fanfani. Il est alors souvent invité aux rassemblements du Mouvement des diplômés catholiques de la FUCI. Le « Codice di Camaldoli » (voir : Références/Camaldoli) est rédigé en 1943 dans la foulée de cette intense activité. Il s’agit d’un véritable manifeste d’engagement politique élaboré par des intellectuels et des savants catholiques. La Pira figure parmi les experts consultés pour la rédaction du document.
En 1939, il fonde la revue « Principi » (voir : Références /Principi). Il y défend de façon courageuse les valeurs que représentent la personne humaine et la liberté supprimée par le régime fasciste. Au cours de la période marquée par les persécutions raciales, il aide aussi des familles juives à se cacher dans les couvents. Quand la ville est occupée par les nazis en 1943, La Pira fait alors partie des personnes recherchées. Il se réfugie à Fonterutoli, dans la maison de campagne de son ami Jacopo Mazzei, le père de Fioretta, puis à Rome chez Monseigneur Montini, le futur pape Paul VI.
Pendant cette période, La Pira donne des cours de doctrine sociale à l’université pontificale du Latran. Il souligne l’urgence de passer de la prière à l’engagement social pour les laïcs chrétiens, Notre vocation sociale naît alors (voir : bibliothèque textes /Notre vocation sociale).