La célébrité de ce personnage singulier que les Florentins appellent désormais le « santo sindaco » (le « saint maire ») se propage bientôt à l’étranger. Du fait de son activité, La Pira est cependant victime d’attaques en tout genre. Il est accusé de faire le jeu des communistes. Le journal florentin La Nazione s’en prend à lui quotidiennement et le surnomme « le petit coco de sacristie ». Les accusations et les coups viennent aussi des milieux catholiques. Son « autodéfense » dans une lettre à Pie XII est éloquente (voir : Bibliothèque textes/Lettres aux papes/Pie XII/Je ne peux pas me taire). Aux élections municipales de 1956, La Pira, obtient un grand soutien populaire (pratiquement 34 000 voix) bien qu’il ait contre lui le pouvoir en place. Mais la nouvelle loi électorale rend sa majorité plus instable. Elu maire, La Pira doit laisser la direction de la Commune au bout d’un an à un commissaire préfectoral.
Aux élections municipales de 1960, il est de nouveau celui qui obtient le plus de votes. Il dirige pour la troisième fois l’administration locale, de 1961 à 1965, avec le soutien d’une coalition DC-PSDI-PSI. La construction de 17 nouvelles écoles, l’aménagement de l’aqueduc, le lancement du nouveau plan d’urbanisme, la mise en valeur de l’artisanat florentin et du Maggio musicale (festival annuel de concerts) constituent les points forts de son programme. Il accompagne en même temps la période conciliaire (voir : Thèmes/Eglise et concile A.3.2.2) et l’espoir de détente internationale.
Aux élections suivantes, il obtient encore un grand succès mais le climat politique s’est désormais détérioré : dans un télégramme au secrétaire de la DC Mariano Rumor et au premier ministre Aldo Moro (voir : Références/Rumor), La Pira dénonce les complots ourdis dans les secrétariats des partis et les « salons » de la ville dans le but de mettre fin à son expérience originale de maire.