Precisamente de sus compromisos con la caridad nacerá la pasión de La Pira por la política, que para él es un modo eficaz de hacer el bien. Hacía tiempo que la Iglesia había entendido que el desmoronamiento del régimen fascista estaba cerca y había que preparar a una clase política nueva, capaz de protagonizar la reconstrucción de la sociedad, en la que el joven La Pira ocupará un lugar importante.
La Pira participa en los encuentros clandestinos que se celebran a partir de 1940 en Milán, en el ámbito de la Universidad Católica, junto con Giuseppe Dossetti, Giuseppe Lazzati y Amintore Fanfani. Durante estos mismos años lo invitan a menudo a las reuniones del Movimiento de Licenciados Católicos y de la Federación de Universitarios Católicos Italianos (FUCI). Cuando en 1943, como resultado de esta intensa actividad, se redacta el Código de Camaldoli, auténtico manifiesto de compromiso político elaborado por intelectuales y estudiosos católicos, La Pira figura oficialmente entre los expertos consultados para la redacción del documento.
En 1939 funda la revista Principi, en cuyas páginas defiende con valentía el valor de la persona humana y la libertad, y que es suprimida por el régimen fascista. Durante el periodo de las persecuciones raciales se dedica también a ayudar a familias de judíos a esconderse en los conventos.
Cuando los nazis ocupan la ciudad, en 1943, La Pira, al estar perseguido, se refugia en Fonterutoli, en la casa de campo de su amigo Jacopo Mazzei, padre de Fioretta, y más tarde en Roma, en casa de monseñor Giovambattista Montini, el futuro papa Pablo VI.
En esta época imparte cursos de Doctrina Social en la Universidad Lateranense en los que La Pira subraya la urgencia, para los laicos cristianos, de pasar de la oración al compromiso social: nace entonces «Nuestra vocación social».